استاتین‌ها پیش ‌از عمل جراحی قلب: داستانی از سوگیری مطالعات کوچک یا «حقیقت و هیچ‌چیز به‌جز آن حقیقت»

استاتین‌ها پیش ‌از عمل جراحی قلب

نویسنده: روئی پرویدنسیا (Rui Providencia)، موسسه انفورماتیک سلامت، دانشگاه کالج لندن، بریتانیا

استاتین‌ها، مشابه برخی جنبه‌های کشف شگفت‌انگیز پنی‌سیلین توسط فلمینگ (Fleming)، در ابتدا توسط میکروبیولوژیست ژاپنی، آکیرا اندو (Akira Endo) شناسایی شدند [۱] و برای درمان کلسترول بالای خون توسعه یافتند [۲]. سپس، مشخص شد که استاتین‌ها خطر انفارکتوس میوکارد [۴،۳] و سکته مغزی [۴] را کاهش می‌دهند و به دلیل پتانسیل معکوس‌کردن آترواسکلروز [۵]، برخی افراد از آن‌ها با عنوان «جام مقدس» یاد می‌کردند. با‌این‌حال، با گذشت زمان، این ادعا تأیید نشد؛ زیرا استاتین‌ها هیچ فایده‌ای در افراد مبتلا به نارسایی قلبی نشان ندادند [۷،۶] و مشخص شد که ممکن است خطر ابتلا به دیابت نوع ۲ را افزایش دهند [۸].

یک جمعیت خاص مورد علاقه به دلیل شیوع عوارض و حوادث قلبی-عروقی، بیمارانی هستند که تحت عمل جراحی قلب قرار می‌گیرند. در سال ۲۰۱۵، یک مرور سیستماتیک کاکرین با متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomized controlled trials; RCTs) که درمان با استاتین را با دارونما در بیماران تحت جراحی قلب مقایسه کرد، نشان داد که بیماران تحت درمان با استاتین‌ها ممکن است بروز کمتری از فیبریلاسیون دهلیزی پس‌از عمل را تجربه کنند (postoperative atrial fibrillation; POAF)، (۲۰/۸ دربرابر ۳۲/۲؛ با نسبت شانس [odds ratio; OR] برابر ۰/۵۴ و ۹۵% فاصله اطمینان [95% confidence interval; CI] برابر ۰/۶۷ – ۰/۴۳، P < 0.00001). ۱۲ مطالعه RCT واردشده در آنالیز در ۱۰ سال گذشته منتشر شده‌بود و در مجموع ۱۷۶۵ شرکت‌کننده را شامل می‌شد [۹]. بااین‌حال، یک سال بعد، یک RCT بزرگ، با عنوان کارآزمایی بالینی استاتین درمانی در جراحی قلب(Statin Therapy in Cardiac Surgery; STICS) ، نشان داد که ۲۰ میلی‌گرم در روز روزوواستاتین (rosuvastatin) قبل‌از عمل، در مقایسه با دارونما، هیچ تاثیری بر POAF ندارد (۲۱/۱ دربرابر ۲۰/۵؛ با نسبت شانس برابر ۱/۰۴ و ۹۵% فاصله اطمینان برابر ۱/۳۰– ۰/۸۴، P=0.72) [۱۰]. به نظر می‌رسد که این یک نمونه از یک RCT بزرگ و با قدرت مناسب است که نمی‌تواند مزایای پیشنهادی مشاهده شده در مرورهای سیستماتیک قبلی از مطالعات کوچک با اثرات درمانی بزرگ را تأیید کند [۱۲،۱۱]. در نتیجه و به دلیل عوامل دیگری مانند تفاوت‌های بالقوه در تعریف POAF، عدم شفافیت در مورد اینکه آیا بیماران قبل از تصادفی‌سازی در پنج مطالعه با استاتین‌ها درمان شده‌اند یا خیر، مرور ابطال شد. در سال‌های اخیر، دو RCT بزرگ عدم ​​فایده بالقوه استاتین‌ها را در این شرایط تأیید کرده‌اند [۱۴،۱۳].

یکی از موضوعات معاصر در تحقیقات بالینی، شیوع بالای کارآزمایی‌های بالینی بالقوه مسئله‌دار (potentially problematic) است [۱۵]. تحلیل مقالات RCT‌ ارسال‌شده به مجله Anesthesia بین سال‌های ۲۰۱۷ و ۲۰۲۰ نشان می‌دهد در میان مقالاتی با امکان آنالیز داده‌های خام، ۴۴ درصد دارای داده‌های بالقوه مسئله‌دار هستند (یعنی آمارهای غیرممکن، محاسبات نادرست یا اعداد و ارقام تکراری)، همراه با عدم امکان اعتماد به ۲۶ درصد از آن‌ها (به‌عبارتی zombie trials) [۱۶]. به‌طور مشابه، مصاحبه‌ای با نویسندگان RCT که در چین بین سال‌های ۱۹۹۴ و ۲۰۰۵ انجام شد، به این نتیجه انجامید که تنها ۷ درصد از مطالعات RCT معتبر در نظر گرفته می‌شوند؛ که این میزان با محدودکردن بررسی به بیمارستان‌های دانشگاهی به ۵۶ درصد افزایش می‌یابد [۱۷]. نظارت، ثبت و شفافیت مطالعات RCT در دهه ۲۰۰۰ بیشتر مورد مدیریت قرار گرفت [۲۰،۱۹،۱۸]. مطالعات RCT که به این بهترین دستورالعمل‌ها پایبند هستند، به‌احتمال زیاد قابل اعتمادترند [۱۲].

کاکرین، سیاستی برای مدیریت مطالعات بالقوه مسئله‌دار دارد [۲۲،۲۱]ِ؛ که به‌عنوان «هر مطالعه منتشرشده یا منتشرنشده‌ای که در آن سوالات جدی در مورد قابل اعتماد بودن داده‌ها یا یافته‌ها وجود دارد، صرف‌نظر از اینکه مطالعه به‌طور رسمی پس گرفته (retracted) شده‌است یا خیر» تعریف می‌شود. علاوه‌بر این، یک پروژه در‌حال انجام تحت عنوان «بررسی کارآزمایی‌های بالینی مسئله‌دار در مرورهای سیستماتیک، INveStigating ProblEmatic Clinical Trials in Systematic Reviews; INSPECT‐SR»، درحال توسعه و سنجش ابزاری برای ارزیابی قابلیت اعتماد به مطالعات RCT در مرورهای سیستماتیک مداخلات مربوط به مراقبت‌های سلامتی است [۲۳]. طیف وسیعی از دلایل برای طبقه‌بندی مطالعات RCTبه عنوان بالقوه مسئله‌دار توسط ابزار INSPECT-SR وجود دارد. این موارد از خطاهای جزئی غیرعمدی، مانند شکست در مدیریت داده‌ها و ارایه مطالعه، تا تقلب آشکار را شامل می‌شود. به این ترتیب، هدف نهایی ابزار INSPECT-SR جلوگیری از مشارکت مطالعات مسئله‌دار در مرورهای سیستماتیک است؛ نه اینکه به‌عنوان وسیله‌ای برای حمایت از اتهامات عجولانه کلاهبرداری یا سوءرفتار استفاده شود.

مارکز آنتونز (Marques Antunes) و همکارانش نسخه به‌روزشده این مرور را با عنوان «درمان با استاتین پیش از جراحی قلب در بزرگسالان» منتشر کرده‌اند [۲۴]. هدف نویسندگان، شناسایی مطالعات RCT تأییدشده توسط کمیته‌های اخلاق، یا معادل آن، یا با یک پروتکل ثبت‌شده آینده‌نگر بود. بیست و سه مطالعه این معیارها را نداشتند و حذف شدند. در پایان، آنها هشت RCT را با مجموع ۵۵۹۲ شرکت‌کننده شناسایی کردند. پنج RCT جدید بودند که در نسخه قبلی وجود نداشتند. نویسندگان مرور قادر به تشخیص هیچ مزیت بالینی یا اثر مضر مرتبط با استفاده از استاتین در دوره قبل‌از عمل جراحی انتخابی قلب، در مقایسه با دارونما یا مراقبت استاندارد نبودند. به‌طور خاص، استفاده از استاتین منجر به تفاوت اندک یا بدون تفاوت در فیبریلاسیون دهلیزی شد (خطر نسبی risk ratio; RR]] برابر ۰/۸۷ و ۹۵% فاصله اطمینان برابر ۱/۰۵– ۰/۷۲). احتمال عدم فایده یا اثر مضر برای همه پیامدهای دیگر مشاهده شد: مرگ و میر کوتاه‌مدت پس‌از عمل، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، نارسایی کلیوی، مدت بستری در بخش مراقبت‌های ویژه و طول مدت بستری در بیمارستان.

تلاش نویسندگان مرور و سعی مازاد آنها برای شناسایی مطالعات RCT قابل اعتماد باید مورد ستایش قرار گیرد. برخی ممکن است رویکرد محدودکننده اتخاذ شده توسط نویسندگان و اینکه آیا مبنای حذف برخی از مطالعات RCT کافی بوده‌است یا خیر را زیر سوال ببرند. به نظر من، در جایی که چندین RCT در‌دسترس است، آنهایی که احتمالاً مشکلات جدی دارند باید متفاوت از مواردی که مشکلات کمتر جدی داشته یا هیچ نگرانی ندارند، مورد بررسی قرار گیرند. علاوه‌بر این، حذف مطالعات RCT کوچکتری که ثبت نشده یا تاییدیه اخلاق ندارند، ممکن است به مقابله با اثرات مطالعات کوچک (small‐study effects) - که قبلاً کاهش قابل‌توجه POAF را در بین مصرف‌کنندگان استاتین در سال ۲۰۱۵ پیشنهاد کرده‌بود- کمک کند. جالب است بدانید مطالعات RCT کوچک گنجانده شده در مرور سیستماتیک فعلی [۲۸،۲۷،۲۶،۲۵]، نرخ رخداد POAF بسیار کمتری را در بیماران تحت‌درمان با استاتین نسبت به مطالعات RCTبزرگتر و جدیدتر نشان می‌دهند [۱۴،۱۳،۱۰]. آیا این تفاوت در نرخ رخداد ممکن است محرک عدم قطعیت باقیمانده (residual uncertainty) باشد؟

یافته‌های این مرور سیستماتیک برای بیمارانی که با استاتین‌ها درمان شده‌اند، اطمینان‌بخش است؛ زیرا به‌نظر نمی‌رسد که ادامه دادن استاتین‌ها در دوره قبل‌از عمل، بیماران را در معرض خطر عوارض جانبی قرار دهد. از سوی دیگر، یافته‌ها فایده‌ای برای شروع درمان کاهنده چربی‌خون قبل‌از جراحی قلب، دربیمارانی که سابقه استفاده از استاتین ندارند، نشان نمی‌دهد. آیا باید یافته‌های گروه دوم را به‌‌طور قطعی بپذیریم یا احساس می‌کنیم که فضایی برای مطالعات RCT بیشتری وجود دارد که به تأثیر دوز، زمان‌بندی و احتمالاً طول مدت درمان با استاتین بپردازند؟

مشخص نیست که آیا کارآزمایی‌های بالینی درمان با استاتین در مقیاس بزرگ برای پرداختن به موضوع POAF در جراحی قلب انجام می‌شود یا خیر، اما به‌نظر می‌رسد مسئله درمان دیس‌لیپیدمی و خطر فیبریلاسیون دهلیزی حل نشده باشد. در حالی که به نظر می‌رسد درمان با اسیدهای چرب امگا-۳ با خطر فیبریلاسیون دهلیزی ارتباط وابسته‌به دوز‌ دارد [۲۹]، استفاده از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال پروپروتئین کانورتاز سوبتیلیسین/ککسین نوع ۹ (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; PCSK9) خطراین آریتمی را کاهش می‌دهد[۳۰]. بنابراین ممکن است این آخرین باری نباشد که در مورد مطالعات RCTدر مورد عوامل کاهنده چربی برای جلوگیری از POAF بشنویم. به‌طور مشابه، اثرات مطالعات کوچک و یکپارچگی RCT هنوز از مسائل حل‌نشده هستند و توسعه روش‌شناسی و راهنمای جدید برای مقابله با این موضوع باید دنبال شود.

منابع: 

  1. Tanzawa K, Kuroda M, Endo A. Time-dependent, irreversible inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase by the antibiotic citrinin. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism 1977;488:97–101. https://doi.org/10.1016/0005-2760(77)90126-6

  2. Mabuchi H, Haba T, Tatami R, Miyamoto S, Sakai Y, Wakasugi T, et al. Effects of an inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase on serum lipoprotein and ubiquinone-10-levels in patients with familial hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine1981;305:478–82. https://doi.org/10.1056/NEJM198108273050902

  3. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. New England Journal of Medicine1995;333:1301–7. https://doi.org/10.1056/NEJM199511163332001

  4. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet2002;360:7–22. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(02)09327-3

  5. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA2006;295:1556–65. https://doi.org/10.1001/jama.295.13.jpc60002

  6. Kjekhus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JG, Cornelet JH, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. New England Journal of Medicine2007;357:2248–61. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0706201

  7. Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet2008;372:1231–9. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61240-4

  8. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New England Journal of Medicine2008;359:2195–207. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0807646

  9. Kuhn EW, Slottosch I, Wahlers T, Liakopoulos OJ. Preoperative statin therapy for patients undergoing cardiac surgery. Cochrane Database of Systematic Reviews2015;(8):CD008493. https:/doi.org//10.1002/14651858.CD008493.pub3

  10. Zheng Z, Jayaram R, Jiang L, Emberson J, Zhao Y, Li Q, et al. Perioperative rosuvastatin in cardiac surgery. New England Journal of Medicine2016;374:1744–53. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1507750

  11. Lin L, Shi L, Chu H, Murad MH. The magnitude of small-study effects in the Cochrane Database of Systematic Reviews: an empirical study of nearly 30 000 meta-analyses. BMJ Evidence-Based Medicine2020;25:27–32. https://doi.org/10.1136/bmjebm-2019-111191

  12. Roberts I, Ker K. Cochrane: the unfinished symphony of research synthesis. Systematic Reviews2016;5):115. https://doi.org/10.1186/s13643-016-0290-9

  13. Billings FT, Hendricks PA, Schildcrout JS, Shi Y, Petracek MR, Byrne JG, et al. High-dose perioperative atorvastatin and acute kidney injury following cardiac surgery: a randomized clinical trial. JAMA2016;315:877–88. https://doi.org/10.1001/jama.2016.0548

  14. Liakopoulos OJ, Kuhn EW, Hellmich M, Schlömicher M, Strauch J, Reents W, et al. Statin loading before coronary artery bypass grafting: a randomized trial. European Heart Journal2023;44:2322–31. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad238

  15. Van Noorden R. Medicine is plagued by untrustworthy clinical trials. How many studies are faked or flawed? Nature2023;619:454–8. https://doi.org/10.1038/d41586-023-02299-w

  16. Carlisle JB. False individual patient data and zombie randomised controlled trials submitted to Anaesthesia. Anaesthesia2021;76:472–9. https://doi.org/10.1111/anae.15263

  17. Wu T, Li Y, Bian Z, Liu G, Moher D. Randomized trials published in some Chinese journals: how many are randomized?Trials2009;10):46. https://doi.org/10.1186/1745-6215-10-46

  18. Sim I, Chan AW, Gülmezoglu A, Evans T, Pang T. Clinical trial registration: transparency is the watchword. Lancet2006;367:1631–3. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68708-4

  19. World Health Organization. International standards for Clinical Trial Registries. https://www.who.int/publications/i/item/international-standards-for-clinical-trial-registers (accessed 4 April 2024)

  20. Laine C, Horton R, DeAngelis CD, Drazen JM, Frizelle FA, Godlee F, et al. Clinical trial registration-looking back and moving ahead. New England Journal of Medicine2007;356:2734–6. https://doi.org/10.1056/NEJMe078110

  21. Cochrane. Cochrane Database of Systematic Reviews: editorial policies. Available from: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/editorial-policies#problematic-studies

  22. Boughton SL, Wilkinson J, Bero L. When beauty is but skin deep: dealing with problematic studies in systematic reviews. Cochrane Database of Systematic Reviews2021;(6):ED000152. https://doi.org/10.1002/14651858.ED000152

  23. Wilkinson J, Heal C, Antoniou GA, Flemyng E, Alfirevic Z, Avenell A, et al. Protocol for the development of a tool (INSPECT-SR) to identify problematic randomised controlled trials in systematic reviews of health interventions. BMJ Open2024;14):e084164. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2024-084164

  24. Marques Antunes M, Nunes-Ferreira A, Duarte GS, Gouveia e Melo R, Rodrigues B, Guerra NC, et al. Preoperative statin therapy for patients undergoing cardiac surgery. Cochrane Database of Systematic Reviews2024;(6):CD008493. https://doi.org/10.1002/14651858.CD008493.pub5

  25. Almansob MA, Xu B, Zhou L, Hu XX, Chen W, Chang FJ, et al. Simvastatin reduces myocardial injury undergoing noncoronary artery cardiac surgery: a randomized controlled trial. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology2012;32:2304–13. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.112.252098

  26. Baran C, Durdu S, Dalva K, Zaim C, Dogan A, Ocakoglu G, et al. Effects of preoperative short term use of atorvastatin on endothelial progenitor cells after coronary surgery: a randomized, controlled trial. Stem Cell Reviews and Reports2012;8:963–971. https://doi.org/10.1007/s12015-011-9321-z

  27. Mannacio VA, Iorio D, De Amicis V, Di Lello F, Musumeci F. Effect of rosuvastatin pretreatment on myocardial damage after coronary surgery: a randomized trial. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery2008;136:1541–8. https://doi.org/10.1016/j.jtcvs.2008.06.038

  28. Vukovic PM, Maravic-Stojkovic VR, Peric MS, Jovic MD, Cirkovic MV, Gradinac SD, et al. Steroids and statins: an old and a new anti-inflammatory strategy compared. Perfusion2011;26:31–37. https://doi.org/10.1177/0267659110385607

  29. Jia X, Gao F, Pickett JK, Al Rifai M, Birnbaum Y, Nambi V, et al. Association between omega-3 fatty acid treatment and atrial fibrillation in cardiovascular outcome trials: a systematic review and meta-analysis. Cardiovascular Drugs and Therapy2021;35:793–800. https://doi.org/10.1007/s10557-021-07204-z

  30. Yang S, Shen W, Zhang HZ, Wang CX, Yang PP, Wu QH. Effect of PCSK9 monoclonal antibody versus placebo/ezetimibe on atrial fibrillation in patients at high cardiovascular risk: a meta-analysis of 26 randomized controlled trials. Cardiovascular Drugs and Therapy2023;37:927–40. https://doi.org/10.1007/s10557-022-07338-8

 پنجشنبه ۱۲ مهر ۱۴۰۳

3 Oct 2024